墨蝶呤还原酶（SPR）抑制剂的研究进展

游艇会·yth206 关雨晴博士

墨蝶呤还原酶；四氢生物蝶呤；SPR抑制剂；镇痛药

墨蝶呤还原酶（Sepiapterin Reductase，简称SPR）是一种由两个亚基组成的同型二聚体[1]，在四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，简称BH4）的生物合成中起着重要作用（如下图所示）。其中，四氢生物蝶呤（BH4）属于芳香族氨基酸羟化酶的辅酶，是一氧化氮合酶的重要辅因子，在人体内中具有抗氧化和清除活性氮氧化物的功能[2]。

脑功能障碍：四氢生物蝶呤是酶控制单胺类神经递质(包括多巴胺和血清素)合成和分泌的关键辅助因子。BH4水平的缺乏可能导致神经递质反应性障碍，表现为运动功能障碍、肌肉损伤、运动障碍、癫痫发作和智力迟钝。通过缺乏SPR基因的动物模型试验，表明SPR在BH4稳态调节和神经递质反应性障碍中的作用。

慢性疼痛：基因表达谱数据显示GTPCH、SPR和醌二氢蝶啶还原酶这三种酶对控制细胞内BH4水平至关重要，在受损感觉神经元中被高度调节。由于SPR的酶活性可以调节慢性疼痛，因此，SPR是开发镇痛药的一个有价值的靶点。

疼痛作用机制：炎症激活后，GTPCH(鸟苷三磷酸环水解酶I)、IDO（内多酰胺2,3-双加氧酶）和KMO（肾嘌呤3-单加氧酶）在大脑和免疫细胞中的表达和活性增强。炎症诱导的KYN/BH4通路上调的特征是伤害性感受性化合物的增加，如QUIN（喹啉酸）和BH4。因此，神经元的活动发生了深刻的变化，最终导致疼痛感的加剧。神经活性化合物QUIN是NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)激动剂，它通过调节该受体来加剧超敏反应（如下图所示）。BH4诱导前伤害感受效应的确切分子机制尚未完全阐明。[3]

[3] Staats Pires A. et al. Kynurenine and tetrahydrobiopterin pathways crosstalk in pain hypersensitivity. Front. Neurosci. 2020, 14: 620.

[4] Wu, Y. et al. Sepiapterin reductase: Characteristics and role in diseases. J. Cell Mol. Med. 2020, 00: 1-12.

SPR靶点在镇痛领域的药物20余个，均为小分子，未出现处于活跃期阶段，显示出该靶点开发药物的难度，也蕴藏着机遇。SPR抑制剂药物从第一代(IC₅₀ 0.06 mM)，第二代利用酵母三杂交筛选和亲和层析结合的方法，筛选出柳氮磺胺吡啶(SZZ)、磺胺噻唑、磺胺甲恶唑(IC₅₀ 10^-4 mM)，到第三代SPRi3 (IC₅₀ 7.4×10^-5 mM)，QM385 (IC₅₀ 1.49×10^-6 mM)，生物活性取得了重大突破^[4]。

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